Esența și funcțiile telomerului. De ce toată lumea este obsedată de telomeri și ce trebuie să știi despre aceștia telomerii ADN

Pe tema: „Telomeri și telomeraza”.

Efectuat:

Zhumakhanova Adina

Facultatea: Sănătate Publică

Grup:

Curs: 1

Almaty 2012

Introducere ……………………………………………………………………………………..3

1. Definiția telomerului și telomerazei……………………………………………………..…4-9

1.1.Funcțiile telomerilor…………………………………………………………………………...5

1.2. Problema subreplicării terminale a ADN-ului……….…6
2. Activitatea telomerazei la mamifere: mecanisme de reglare…………..9-10
3. Telomeraza, cancerul și îmbătrânirea……………………………………………………………………….……11-13
Concluzie…………………………………………………………………………………………………..14
Literatură…………………………………………………………………………………………..………15

Aplicații……………………………………………………………………………………..16-17

Introducere.

Lucrarea este dedicată studiului structurii și funcțiilor telomerilor și telomerazei, studiului influenței lor asupra structurii celulare, exprimării telomerazei în celulele umane normale, precum și studiului activității telomerazei și lungimii telomerilor în celulele tumorale.

Relevanța lucrării constă în studierea influenței enzimei telomerazei asupra dezvoltării celulelor tumorale, studierea posibilităților procesului de diviziune continuă datorită activității telomerazei.

De asemenea, relevanța lucrării constă în studiul proceselor de îmbătrânire atât ale organismului în ansamblu, cât și ale celulei. Lucrarea face posibilă înțelegerea modului în care are loc subreplicarea secțiunilor terminale ale ADN-ului, ce procese au loc în celulă pentru diviziunea acesteia, ce enzime și proteine ​​sunt implicate în aceste procese.

Scopul lucrării este de a studia mecanismele care însoțesc diviziunea celulară, studiul influenței telomerazei asupra proceselor intracelulare și legătura dintre telomerază, celulele canceroase și îmbătrânirea celulară.

Telomeri și telomeraze

Telomerii(din greaca veche τέλος - sfârșit și μέρος - parte) - secțiunile terminale ale cromozomilor. Regiunile telomerice ale cromozomilor se caracterizează prin lipsa capacității de a se conecta cu alți cromozomi sau cu fragmentele acestora și de a îndeplini o funcție de protecție. În majoritatea organismelor, ADN-ul telomeric este reprezentat de numeroase repetări scurte. Sinteza lor este realizată de o enzimă neobișnuită care conține ARN, telomeraza.

Existența unor structuri speciale la capetele cromozomilor a fost postulată în 1938 de geneticienii clasici, câștigătorii Premiului Nobel Barbara McClintock și Hermann Möller. Independent unul de celălalt, ei au descoperit că fragmentarea cromozomilor (sub influența iradierii cu raze X) și apariția unor capete suplimentare duc la rearanjamente cromozomiale și la degradarea cromozomilor. Doar regiunile cromozomilor adiacente capetelor lor naturale au rămas intacte. Privați de telomeri terminali, cromozomii încep să fuzioneze cu frecvență înaltă, ceea ce duce la anomalii genetice severe. Prin urmare, au concluzionat ei, capetele naturale ale cromozomilor liniari sunt protejate de structuri speciale. G. Möller a propus să le numească telomeri.

La majoritatea eucariotelor, telomerii constau din ADN cromozomial liniar specializat compus din repetări scurte în tandem. În regiunile telomerice ale cromozomilor, ADN-ul, împreună cu proteinele care se leagă în mod specific de ADN-ul telomeric se repetă, formează un complex nucleoproteic - heterocromatina telomerică constitutivă (structurală). Repetările telomerice sunt secvențe foarte conservatoare, de exemplu, repetările tuturor vertebratelor constau din șase nucleotide TTAGGG, repetările tuturor insectelor - TTAGG, repetările majorității plantelor - TTTAGGG.

În anii următori, a devenit clar că telomerii nu numai că previn degradarea și fuziunea cromozomilor (și, prin urmare, mențin integritatea genomului celulei gazdă), dar sunt aparent responsabili pentru atașarea cromozomilor la o structură intranucleară specială (un fel de scheletul nucleului celular), numită matrice nucleară. Astfel, telomerii joacă un rol important în crearea arhitecturii specifice și a ordinii interne a nucleului celular.

În drojdie, blocurile repetate din ADN-ul telomeric sunt vizibil mai lungi decât la protozoare și adesea mai puțin regulate. Imaginați-vă surpriza oamenilor de știință când s-a dovedit că ADN-ul telomeric uman este construit din blocuri TTAGGG, adică diferă de cel mai simplu printr-o singură literă în repetare. Mai mult, ADN-ul telomeric (sau, mai degrabă, lanțurile lor bogate în G) ale tuturor mamiferelor, reptilelor, amfibienilor, păsărilor și peștilor sunt construite din blocuri TTAGGG. Repetarea ADN-ului telomeric la plante este la fel de universală: nu numai la toate plantele terestre, ci chiar și la rudele lor foarte îndepărtate - algele marine - este reprezentată de secvența TTTAGGG. Cu toate acestea, nu este nimic deosebit de surprinzător aici, deoarece ADN-ul telomeric nu codifică nicio proteină (nu conține gene), iar în toate organismele telomerii îndeplinesc funcții universale.

1.1.Funcțiile telomerilor:

1. Participa la fixarea cromozomilor la matricea nucleara, asigurand orientarea corecta a cromozomilor din nucleu.

2. Capetele cromatidelor surori formate în cromozom după faza S sunt conectate între ele. Structura telomerilor permite totuși separarea cromatidelor în anafază. Mutația genei ARN telomerazei cu o modificare a secvenței de nucleotide a telomerilor duce la nedisjuncția cromatidei.

3. Protejați secțiunile semnificative genetic de ADN de subreplicare în absența telomerazei.

4. Capetele cromozomilor sparți sunt stabilizate în prezența telomerazei prin adăugarea lor de telomeri funcționali. Un exemplu este restabilirea funcției genei α-talasemie prin adăugarea de telomeri la punctele de întrerupere din brațul lung al cromozomului 16.

5. Afectează activitatea genelor. Genele situate în apropierea telomerilor sunt funcțional mai puțin active (reprimate). Acest efect se numește tăcere transcripțională sau tăcere. Scurtarea telomerilor duce la abolirea efectului de poziție a genei cu activarea genelor peritelomerice. Silenciarea se poate baza pe acțiunea proteinelor (Rap1, TRF1) care interacționează cu telomerii.

6. Acționează ca un regulator al numărului de diviziuni celulare. Fiecare diviziune celulară este însoțită de o scurtare a telomerului cu 50-65 de perechi de nucleotide. În absența activității telomerazei, numărul diviziunilor celulare va fi determinat de lungimea telomerilor rămași.

Cu toții ne cunoaștem vârsta cronologică - cea pe care o spune pașaportul nostru. Dar, în același timp, observăm că nu toată lumea își arată vârsta - unii sunt mai tineri, iar alții sunt mai în vârstă. Aici se rezumă la vârsta biologică, care cu siguranță nu poate fi determinată de data nașterii. El vorbește nu numai despre prospețimea exterioară, ci și despre „tinerețea” organelor, sistemelor vitale și celulelor noastre. Vârsta biologică este o dovadă a utilizării noastre raționale (sau invers) a programului genetic. Dar este „înregistrat” în telomerii celulei, despre care avem o mulțime de lucruri interesante de învățat astăzi.

Ce este un telomer?

Cuvântul provine dintr-o combinație de alte cuvinte grecești. τέλος - „sfârșit” și μέρος - „parte”. Un telomer este regiunea finală a ADN-ului care poate fi comparată vizual cu vârful de plastic al șiretului. Principalele caracteristici distinctive ale acestei regiuni sunt îndeplinirea unei funcții de protecție și lipsa capacității de a se conecta cu alți cromozomi sau cu fragmentele acestora.

După cum știm, ADN-ul unei celule umane are 23 de cromozomi. Capetele fiecăruia dintre ele sunt în mod necesar protejate de astfel de „sfaturi”. Telomerii cromozomii protejează programul genetic și sunt responsabili pentru integritatea ADN-ului.

Puțină teorie

Telomer este un termen inventat în 1932 de G. Miller. La oameni, ca și în marea majoritate a organisme eucariote(format din celule cu nuclee), acesta este un ADN cromozomial liniar special, care constă dintr-un număr de repetări scurte în tandem.

Astfel, în regiunile telomerice există nucleoproteină complex - heterocromatina structurală telomerică. Este format din ADN și proteine ​​care se leagă în mod specific la repetițiile ADN telomeric. Acestea din urmă sunt secvențe conservatoare. La noi, ca la toate vertebratele, o astfel de repetare a ADN-ului este o secvență de nucleotide strict definită TTAGGG. Pentru cea mai mare parte a lumii plantelor este TTTAGGG. La insecte - TTAG.

Cercetătorii de la Universitatea Cardiff au descoperit că lungimea maximă a unui telomer uman la care cromozomii sunt conectați între ei este de 12,8 repetări telomerice.

Poveste

O abordare revoluționară a efectului telomerului a fost conturată nu cu mult timp în urmă:

• În 1971, omul de știință rus A. M. Olovnikov a emis prima ipoteză că telomerii se scurtează cu fiecare diviziune celulară. Cu cât această „coadă” este mai scurtă, cu atât este mai puțină resursa celulei pentru divizarea ulterioară.
• Confirmarea experimentală a ipotezei rusului a fost anunțată 15 ani mai târziu exploratorul englez Howard Cook. Dar aici au fost deja identificate primele inconsecvențe ale teoriei: celulele musculare și nervoase nu se împart și, în consecință, numărul de telomeri din ele nu poate scădea. Dar, în același timp, aceste țesuturi îmbătrânesc împreună cu toate celelalte. Această întrebare este încă deschisă și provoacă controverse științifice.

• La începutul anilor 70, același A.M Olovnikov a prezis existența enzimei telomerazei, care este capabilă să „completeze” telomerii.
• În 1985, telomeraza a fost descoperită în ciliați, apoi în drojdie și animale. În ceea ce privește oamenii, o astfel de enzimă valoroasă a fost găsită numai în sistemul reproducător - în spermatozoizi și ovule și, de asemenea, în mod ciudat, în celulele canceroase. Telomeraza face ca aceste particule să fie practic nemuritoare, deoarece formează un lanț nesfârșit de telomeri, care permite celulei să se dividă pentru totdeauna. Dar restul țesuturilor noastre somatice nu conțin o astfel de enzimă în componentele lor, motiv pentru care celulele lor îmbătrânesc și mor în timp.

Importanța telomerilor

Vorbind despre faptul că aceștia sunt telomeri, să evidențiem caracteristicile lor distincte:

• Nu conțin informații genetice.
• Există exact 92 de telomeri în fiecare celulă a corpului nostru.
• Responsabil pentru stabilitatea genomului.
• Ele protejează cromozomii în timpul replicării de fuziuni accidentale și degradare.
• Protejați celulele de îmbătrânire, mutații și moarte.
• Responsabil pentru integritatea structurală a terminațiilor cromozomiale.

Telomerii și viața celulară

După cum știți, celulele noi sunt produse prin împărțirea celulei mamă în două. În consecință, cromozomii sunt împărțiți împreună cu acesta, precum și telomerii. Cu fiecare împărțire numărul acestor „sfaturi” de protecție scade. De îndată ce numărul lor devine atât de mic încât următoarea diviziune devine imposibilă, celula moare.

Acesta este modul în care efectul telomerului afectează vârsta biologică a unei persoane și a oricărei alte creaturi vii. Pe măsură ce numărul acestor elemente de protecție scade, îmbătrânim, deoarece în corpul nostru rămân din ce în ce mai puține celule care pot diviza și reînnoi țesuturile care alcătuiesc toate organele vitale.

Pe baza a peste 8 mii de studii, se pot afirma următoarele:

• Telomerii lungi asigură longevitatea.
• Telomerii scurti sunt asociați cu îmbătrânirea constantă a corpului, indiferent de vârsta cronologică a persoanei.

Dar este posibil să „lungim” telomerii?

Opriți îmbătrânirea

După ce au stabilit că telomerul este una dintre proprietățile eficiente de control al vârstei biologice a unei persoane, oamenii de știință au efectuat o serie de studii experimentale. Un panaceu a fost găsit sub formă de telomerază - o enzimă uimitoare care are capacitatea de a completa telomerii aproape uzați. De îndată ce „vârful” protector al ADN-ului este restaurat, celula are o resursă pentru diviziunea ulterioară și, prin urmare, pentru reînnoirea țesuturilor organelor noastre, ceea ce încetinește îmbătrânirea corpului în ansamblu.

Cum să „lungim” telomerii? Cu ajutorul unei enzime care sintetizează secvența de nucleotide TTAGGG la regiunile terminale ale ADN (telomerilor) - telomeraza. Are o serie de proprietăți demne:

• Crearea unei matrice pe care sunt completați telomerii critic scurt.
• Extinderea vieții celulare.
• Protejează întregul organism de îmbătrânirea prematură.
• Prevenirea scurtării lungimii telomerilor.
• Permite unei celule „vechi” să-și recapete tinerețea - să funcționeze și să se dividă ca una tânără.

Telomeraza - elixirul tinereții?

În 1997, oamenii de știință de la Universitatea din Colorado (SUA) au obținut gena enzimei miraculoase. Deja în 1998 colegii lor de la Universitatea din Texas Southwestern Medical Center(Dallas) a introdus gena telomerazei în celulele somatice umane - epiteliul pielii, vascular și vizual. Adică cele care prin natura lor nu conțin această enzimă.

Deci, care este rezultatul final? Celula modificată genetic a rămas destul de viabilă în timp ce telomeraza și-a făcut treaba! Enzima, ca și în celulele germinale și canceroase, a „cusut” secvențe de nucleotide telomerice, motiv pentru care diviziunile acestei particule a corpului nu au afectat în niciun fel lungimea telomerului. Până acum, în acest fel a fost posibilă prelungirea duratei de viață a celulei de 1,5 ori.

Pentru această descoperire în 2009, oamenii de știință D. Szostak, K. Greider, E. Blackburn au primit Premiul Nobel, motiv pentru care nu există nicio îndoială cu privire la seriozitatea cercetării.

Cum să prelungești telomerii?

În multe țări, puteți obține un test al telomerilor, un test care dezvăluie lungimea telomerilor din celulele dumneavoastră. Dar ce să faci dacă o astfel de resursă se epuizează?

Oamenii de știință au descoperit că noi înșine ne putem prelungi telomerii. În plus, este în apropiere complet necomplicat solutii:

• Mâncat sănătos.
• Evitarea situațiilor stresante prelungite.
• Încredere în sprijinul familiei și prietenilor.

Și acesta nu este un alt apel pentru un stil de viață sănătos, ci date din rezultatele cercetărilor oamenilor de știință de la Universitatea din California (San Francisco). Experimentul a durat 5 ani. „Subiectul de testare” a fost un grup de bărbați care au fost diagnosticați cu cancer de prostată în prima etapă. 10 participanți și-au schimbat viața în conformitate cu cele de mai sus, iar 25 nu au făcut nimic.

Drept urmare, cei care au trecut la o viață sănătoasă și-au mărit lungimea telomerilor cu 10%. Și acesta este un rezultat mediu: cu cât o persoană a făcut mai multe schimbări pozitive, cu atât lanțul telomerilor sa prelungit mai activ. Dar pentru cealaltă parte a grupului observat, lungimea sa a scăzut cu o medie de 3%.

Rac și nemurire

Pur ipotetic, telomeraza, introdusă în celulele corpului uman, le face eterne, iar el însuși nemuritor. Dar nu trebuie să uităm că aceasta este o enzimă canceroasă, principala cauză a degenerării maligne a materiei. Oncologia este greu de învins, deoarece celulele canceroase sunt nemuritoare. Și telomeraza le face așa.

De aici întrebarea: „Celulele modificate de această enzimă nu vor degenera în celule canceroase?” Natura nu poate fi înșelată de oameni: teoretic, putem face corpul nemuritor, dar inevitabil va muri de cancer.

Astfel, efectul lungimii telomerilor asupra vârstei noastre biologice este recunoscut de comunitatea științifică, deși teoria este foarte controversată. Și, de asemenea, au fost identificate reguli simple de viață care ne vor ajuta să ne bucurăm de tinerețe mai mult timp fără elixiruri de nemurire.

Cromozomi umani colorați și telomerii lor

Localizarea telomerilor pe un cromozom

Telomerii sunt capetele cromozomilor. Regiunile telomerice ale cromozomilor se caracterizează prin lipsa capacității de a se conecta cu alți cromozomi sau cu fragmentele acestora și de a îndeplini o funcție de protecție.

Termenul „telomer” a fost propus de G. Möller în 1932.

La majoritatea eucariotelor, telomerii constau din ADN cromozomial liniar specializat compus din repetări scurte în tandem. În regiunile telomerice ale cromozomilor, ADN-ul, împreună cu proteinele care se leagă în mod specific de ADN-ul telomeric se repetă, formează un complex nucleoproteic - heterocromatina telomerică constitutivă. Repetările telomerice sunt secvențe foarte conservatoare, de exemplu, repetările tuturor vertebratelor constau din șase nucleotide TTAGGG, repetările tuturor insectelor TTAGG, repetările majorității plantelor TTTAGGG.

Oamenii de știință de la Universitatea Cardiff au descoperit că lungimea critică a telomerului uman, la care cromozomii încep să se conecteze între ei, este de 12,8 repetări telomerice.

Cu fiecare ciclu de diviziune, telomerii celulei se scurtează din cauza incapacității ADN polimerazei de a sintetiza o copie a ADN-ului de la sfârșit. Poate adăuga numai nucleotide la o grupare 3’-hidroxil deja existentă. Din acest motiv, ADN polimeraza are nevoie de un primer la care să poată adăuga prima nucleotidă. Acest fenomen se numește subreplicare terminală și este unul dintre cei mai importanți factori ai îmbătrânirii biologice. Cu toate acestea, ca urmare a acestui fenomen, telomerii ar trebui să se scurteze foarte lent - mai multe nucleotide pe ciclu celular, adică. pentru numărul de diviziuni corespunzător limitei Hayflick, acestea vor fi scurtate doar cu 150-300 de nucleotide. În prezent, a fost propusă o teorie epigenetică a îmbătrânirii, care sugerează că eroziunea telomerilor este accelerată de zeci și sute de ori datorită recombinărilor în ADN-ul lor cauzate de funcționarea sistemelor de reparare a ADN-ului celular. Activitatea acestor sisteme este inițiată de deteriorarea ADN-ului, cauzată în primul rând de elementele mobile ale genomului care sunt deprimate odată cu vârsta, ceea ce predetermină îmbătrânirea ca fenomen biologic.

Există o enzimă specială numită telomerază, care, folosind propriul șablon de ARN, completează repetițiile telomerice și prelungește telomerii. Telomeraza este blocată în majoritatea celulelor diferențiate, dar este activă în celulele stem și germinale.

Pentru descoperirea mecanismelor de protecție ale cromozomilor împotriva subreplicării terminale cu ajutorul telomerilor și telomerazei, Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină a fost acordat în 2009 unei australiance care lucrează în Statele Unite, Elizabeth Blackburn, americancă, Carol Greider, și compatriotului ei Jack. Szostak.

Ai auzit ceva despre telomeri? Nu o să credem deloc. Dar dacă chiar nu ai făcut-o, atunci evident că este timpul să te prinde din urmă, pentru că acesta este subiectul numărul unu în domeniul anti-îmbătrânire astăzi. Și acesta nu este un alt proiect axat pe ridurile faciale și legate de vârstă, ci o campanie la scară largă de studiere a elementelor microscopice din corpul nostru care determină trăsăturile și viteza.

Se crede că telomerii - capetele cromozomilor - pot fi modificați pentru a întoarce literalmente timpul înapoi. Recent, telomerii au primit o atenție tot mai mare, iar acesta este meritul citogeneticianului american Elizabeth Blackburn, care în 2009, împreună cu colegii Carol Greider și Jack Szostak, a primit Premiul Nobel pentru Medicină „pentru descoperirea mecanismelor de protecție a cromozomilor prin telomerii și enzima telomeraza.” Pur și simplu, totul aici este foarte, foarte serios.

Concluzia este că telomerii scurti sunt asociați cu o durată de viață mai scurtă a omului, în timp ce opusul este adevărat pentru telomerii lungi. Ce altceva trebuie să știți despre aceste secțiuni uimitoare de ADN care protejează cromozomii de deteriorare, a întrebat-o pe Elizabeth Blackburn însăși The Guardian. Și am rezumat cele mai interesante dintre interviuri în acest material.

Ce sunt telomerii?

„Dacă vă gândiți la cromozomi, care conțin material genetic, ca șireturile pantofilor, telomerii sunt micile sfaturi de protecție ale acestora. Ele sunt formate din secvențe scurte repetate de ADN și tind să se uzeze odată cu vârsta. Când telomerii nu reușesc să protejeze cromozomii în mod corespunzător, celulele încep să funcționeze mai puțin bine. Acest lucru provoacă schimbări fiziologice în organism care cresc riscurile afecțiunilor și bolilor asociate cu îmbătrânirea: diabet, cancer și multe altele.

Dar, într-un fel, acest proces poate fi influențat, deoarece are loc în corpul fiecăruia dintre noi cu o anumită viteză, care se poate schimba. O enzimă numită telomerază poate adăuga ADN la capetele cromozomilor pentru a încetini, a preveni și a inversa parțial scurtarea acestora.”

Pot telomerii să prevină îmbătrânirea?

„Fiecare persoană are un indicator important al sănătății - numărul de ani în care rămâne activ și fără durere. Îmbătrânirea și tranziția corpului de la sfera sănătății la sfera bolii este facilitată de scurtarea telomerilor. Dar munca asupra telomerilor nu se face cu scopul de a crește telomerii, deși toate acestea, desigur, sunt legate, ci cu scopul de a preveni unele boli legate de vârstă.”

Cât de repede se schimbă lungimea telomerilor?

„Uneori poți vedea efectul în câteva săptămâni. Dar cel mai adesea acestea sunt schimbări pe termen lung care apar pe o perioadă de la unu până la zece ani.”

Cum se păstrează telomerii?

„Vestea bună este că nu trebuie să mergi la sală trei ore pe zi sau o dată pe săptămână. Persoanele care fac exerciții fizice moderate - de aproximativ trei ori pe săptămână timp de 45 de minute - au aceiași telomeri ca și sportivii profesioniști. Combinarea diferitelor tipuri de activități este, de asemenea, o idee bună. Un studiu a constatat că oamenii care nu se concentrează pe un singur sport au telomeri mai lungi.

În același timp, multe studii la care au participat persoane care suferă de stres arată că dimensiunea telomerilor lor depinde de cât de sever este experimentat acest stres de către persoana însăși. Dar îngrijirea telomerilor este deosebit de importantă pentru persoanele care conduc. Chiar și 10-15 minute de exerciții ușoare vor aduce beneficii telomerilor dacă stai cea mai mare parte a timpului.”

Ce dietă este bună pentru telomeri?

„A avea cantități adecvate de telomeri în meniu pare să fie asociat cu îmbunătățirea sănătății telomerilor și este cel mai simplu mod de a menține telomerii normali. Există câteva date despre beneficii, dar, în opinia mea, acestea nu sunt în întregime complete. Un lucru este clar: telomerii unei persoane care mănâncă sănătos vor fi mai lungi decât telomerii cuiva care consumă cantități mari de carne procesată, băuturi dulci și pâine albă.”

Cum afectează căsătoria lungimea telomerilor?

„Există o tendință generală pentru telomeri mai lungi în rândul persoanelor cu parteneri obișnuiți. Dar ne-am uitat și la femeile care au fost anterior în căsătorii în care au suferit violență domestică în mod regulat, iar telomerii lor erau, desigur, mai scurti, iar acest lucru era corelat cu numărul de ani (cu cât căsătoria era mai lungă, cu atât telomerii erau mai scurti). Acest lucru se datorează probabil faptului că femeile au fost într-o situație stresantă pentru o perioadă lungă de timp. La copii, un studiu a sugerat că copiii pot ajuta la sănătatea telomerilor, dar acest lucru nu a fost confirmat de cercetări independente, așa că este prea devreme să vorbim despre o tendință.”

Trimiteți-vă munca bună în baza de cunoștințe este simplu. Utilizați formularul de mai jos

Studenții, studenții absolvenți, tinerii oameni de știință care folosesc baza de cunoștințe în studiile și munca lor vă vor fi foarte recunoscători.

Postat pe http://www.allbest.ru/

Funcțiile telomerelor

1. Unele funcții pot fi desemnate condiționat ca fiind mecanice.

a) Telomerii sunt implicați în fixarea cromozomilor la matricea nucleară. Acest lucru este important pentru orientarea corectă a cromozomilor în nucleu, iar această circumstanță este evidentă în special în meioză.

În stadiul zigoten al profazei meiozei, pe suprafața membranei nucleare au loc mișcări direcționate ale capetelor cromozomilor - astfel încât capetele cromozomilor omologi să se închidă și să înceapă împerecherea (conjugarea) acestor cromozomi în zone strict omogene.

b) În plus, telomerii leagă între ele capetele cromatidelor surori (formate în cromozom după faza S). Poate că această legătură are loc datorită hibridizării telomerilor ADN surori.

În același timp, structura telomerilor este de așa natură încât permite cromatidelor să se separe în anafază. Cu toate acestea, este posibilă o mutație (la nivelul genei ARN telomerazei; vezi mai jos), care modifică secvența de nucleotide a telomerilor; atunci segregarea cromatidelor este blocată.

2. Funcțiile grupului al doilea sunt stabilizatoare.

a) Cea mai importantă dintre ele ne este deja familiară: dacă nu există telomerază (sau ALT) în celulă, atunci prezența telomerilor protejează secțiuni semnificative genetic ale ADN-ului de subreplicare.

b) Dacă există activitate telomerazei în celulă, atunci apare o altă posibilitate - stabilizarea capetelor cromozomilor rupti.

Astfel, atunci când un cromozom este rupt accidental, se formează fragmente, la unul sau ambele capete ale cărora nu există repetări telomerice. În absența telomerazei, aceste fragmente suferă fuziune și degradare, ceea ce blochează ciclul celular și duce celula la moarte.

În prezența telomerazei, ADN-ul telomeric este atașat la locurile de rupere. Acest lucru stabilizează fragmentele cromozomiale și le permite să funcționeze.

În special, acest fenomen a fost găsit la pacienții cu a-ta-lasemie: rupturi ale cromozomului 16q apar în genele a-globinei, iar la capătul deteriorat se adaugă repetări telomerice.

3. Efectul asupra expresiei genelor.

O altă proprietate interesantă a telomerilor este desemnată ca poziție ff t: activitatea genelor situate lângă telomere este redusă (reprimată). Acest efect este adesea denumit tăcere transcripțională sau tăcere.

Odată cu scurtarea semnificativă a telomerilor, efectul de poziție dispare și genele peritelomerice sunt activate.

a) Silenția poate rezulta din acțiunea proteinelor (cum ar fi Rapl sau TFR1) care interacționează cu telomerii. Mai mult, așa cum sa menționat deja, aceste proteine ​​reduc accesibilitatea ADN-ului telomeric pentru o serie de enzime.

b) Pe de altă parte, efectul de poziție se poate datora apropierii de anvelopa nucleară. Astfel, conform ipotezei lui A.M Olovnikov, canalele Ca2" pot fi localizate în această înveliș, iar fluxul de ioni de Ca" afectează interacțiunea proteinelor cu genele din apropiere.

Efectul de poziție poate afecta și genele interne dacă una dintre aceste gene devine un transpozon (o genă capabilă să se deplaseze într-o altă bucată de ADN) și este inserată în regiunea telomerică. Sau dacă un cromozom se rupe și la capetele ruperii se formează repetăți telomerice: cu ajutorul acesteia din urmă, este posibil ca proteinele telomerice să se lege și să se atașeze de membrana nucleară.

4. Funcția „Numărătoare”.

În cele din urmă, secțiunile telomerice ale ADN-ului acționează ca un dispozitiv de ceas (așa-numitul replicametru), care numără numărul de diviziuni celulare după dispariția activității telomerazei. Într-adevăr, după cum sa menționat deja, fiecare diviziune duce la o scurtare a telomerului cu 50-65 nt. P.

Mai mult, ceea ce este mult mai important pentru celulă nu este câte diviziuni au trecut deja, ci cât a mai rămas înainte de scurtarea critică a telomerului. Prin urmare, putem spune că telomerii sunt un dispozitiv care determină numărul de diviziuni pe care o celulă normală le poate face în absența telomerazei.

După ce au ajuns la o lungime critic scurtă, telomerii își pierd capacitatea de a îndeplini toate sau multe dintre funcțiile de mai sus. Ciclul celular este perturbat și celula în cele din urmă moare.

Activitatea telomerazei este activitatea telomerazei, o enzimă care, folosind un mecanism special, sintetizează ADN-ul telomeric și, prin urmare, afectează creșterea celulelor. Activitatea mare a telomerazei este caracteristică celulelor germinale și celulelor stem. Pe măsură ce celulele stem încep să se diferențieze, activitatea telomerazei scade și telomerii lor încep să se scurteze.

Telomerii (din greaca veche fElpt - sfârșit și mespt - parte) sunt secțiunile terminale ale cromozomilor. Regiunile telomerice ale cromozomilor se caracterizează prin lipsa capacității de a se conecta cu alți cromozomi sau cu fragmentele acestora și de a îndeplini o funcție de protecție.

Termenul „telomer” a fost propus de G. Möller în 1932.

La majoritatea eucariotelor, telomerii constau din ADN cromozomial liniar specializat compus din repetări scurte în tandem. În regiunile telomerice ale cromozomilor, ADN-ul, împreună cu proteinele care se leagă în mod specific de ADN-ul telomeric se repetă, formează un complex nucleoproteic - heterocromatina telomerică constitutivă (structurală). Repetările telomerice sunt secvențe foarte conservatoare, de exemplu, repetările tuturor vertebratelor constau din șase nucleotide TTAGGG, repetările tuturor insectelor - TTAGG, repetările majorității plantelor - TTTAGGG.

Oamenii de știință de la Universitatea Cardiff au descoperit că lungimea critică a telomerului uman, la care cromozomii încep să se conecteze între ei, este de 12,8 repetări telomerice.

Cu fiecare ciclu de diviziune, telomerii celulei se scurtează din cauza incapacității ADN polimerazei de a sintetiza o copie a ADN-ului de la sfârșit. Este capabil să adauge doar nucleotide grupului 3"-hidroxil deja existent. Din acest motiv, ADN polimeraza are nevoie de un primer la care ar putea adăuga prima nucleotidă. Acest fenomen se numește subreplicare terminală și este unul dintre cei mai importanți factori ai îmbătrânirea biologică Cu toate acestea, ca urmare a acestui fenomen, telomerii ar trebui scurtați foarte lent - mai multe (3-6) nucleotide pe ciclu celular, adică pentru numărul de diviziuni corespunzător limitei Hayflick, acestea vor fi scurtate doar cu 150-300 de nucleotide, sunt propuse metode epigenetice, care presupune că eroziunea telomerilor se accelerează de zeci și sute de ori datorită recombinărilor în ADN-ul lor cauzate de funcționarea sistemelor de reparare a ADN-ului celular inițiat de deteriorarea ADN-ului, cauzată în primul rând de elementele mobile ale genomului care sunt deprimate odată cu vârsta, ceea ce predetermină îmbătrânirea ca fenomen biologic.

Există o enzimă specială - telomeraza, care, folosind propriul șablon ARN, completează repetițiile telomerice și prelungește telomerii. Telomeraza este blocată în majoritatea celulelor diferențiate, dar este activă în celulele stem și germinale.

Pentru descoperirea mecanismelor de protecție ale cromozomilor împotriva subreplicării terminale folosind telomeri și telomeraze în 2009, Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină a fost acordat australianului Elizabeth Blackburn care lucrează în Statele Unite, americanului Carol Greider și compatriotului său Jack Szostak.

În multe manuale moderne, telomerii sunt numiți regiuni terminale specializate ale ADN-ului cromozomial liniar, constând din secvențe scurte de nucleotide repetate în mod repetat. Această definiție este incompletă. Telomerii includ, de asemenea, multe proteine ​​care se leagă în mod specific la repetițiile ADN telomeric. Astfel, telomerii (precum toate celelalte regiuni ale cromozomului eucariotic) sunt construiți din deoxinucleoproteine ​​(DNP), adică complexe de ADN cu proteine.

Existența unor structuri speciale la capetele cromozomilor a fost postulată în 1938 de geneticienii clasici, câștigătorii Premiului Nobel Barbara McClintock și Hermann Möller. Independent unul de celălalt, ei au descoperit că fragmentarea cromozomilor (sub influența iradierii cu raze X) și apariția unor capete suplimentare duc la rearanjamente cromozomiale și la degradarea cromozomilor. Doar regiunile cromozomilor adiacente capetelor lor naturale au rămas intacte. Privați de telomeri terminali, cromozomii încep să fuzioneze cu frecvență înaltă, ceea ce duce la anomalii genetice severe. Prin urmare, au concluzionat ei, capetele naturale ale cromozomilor liniari sunt protejate de structuri speciale. G. Möller a propus numirea lor telomeri (din grecescul telos - sfârșit și meros - parte).

În anii următori, a devenit clar că telomerii nu numai că previn degradarea și fuziunea cromozomilor (și, prin urmare, mențin integritatea genomului celulei gazdă), dar sunt aparent responsabili pentru atașarea cromozomilor la o structură intranucleară specială (un fel de scheletul nucleului celular), numită matrice nucleară (Fig. 1). Astfel, telomerii joacă un rol important în crearea arhitecturii specifice și a ordinii interne a nucleului celular. Mai mult, vom arăta că prezența ADN-ului telomeric special la capetele cromozomilor ne permite să rezolvăm așa-numita problemă a subreplicării ADN-ului terminal.

ADN-ul telomeric a intrat în atenția biologilor moleculari relativ recent, când au fost dezvoltate metode eficiente de determinare a secvenței de nucleotide a acizilor nucleici. Primele obiecte de cercetare au fost protozoarele unicelulare (în special ciliatul ciliat Tetrahymena), deoarece, datorită caracteristicilor structurale ale aparatului nuclear și cromozomial, acestea conțin câteva zeci de mii de cromozomi foarte mici și, prin urmare, mulți telomeri într-unul. celulă (pentru comparație: la eucariotele superioare există mai puțin de o sută de telomeri pe celulă).

Blocurile care se repetă în mod repetat în ADN-ul telomeric al protozoarelor constau din doar șase până la opt resturi de nucleotide. În acest caz, un lanț de ADN este foarte îmbogățit în resturi de acid guanilic (lanț bogat în G; în tetrahymena este construit din blocuri TTGGGG), iar lanțul ADN complementar este îmbogățit corespunzător în resturi de acid citidilic (lanț bogat în C).

În drojdie, blocurile repetate din ADN-ul telomeric sunt vizibil mai lungi decât la protozoare și adesea mai puțin regulate. Imaginați-vă surpriza oamenilor de știință când s-a dovedit că ADN-ul telomeric uman este construit din blocuri TTAGGG, adică diferă de cel mai simplu printr-o singură literă în repetare. Mai mult, ADN-ul telomeric (sau, mai degrabă, lanțurile lor bogate în G) ale tuturor mamiferelor, reptilelor, amfibienilor, păsărilor și peștilor sunt construite din blocuri TTAGGG. Repetarea ADN-ului telomeric la plante este la fel de universală: nu numai la toate plantele terestre, ci chiar și la rudele lor foarte îndepărtate - algele marine - este reprezentată de secvența TTTAGGG. Cu toate acestea, nu este nimic deosebit de surprinzător aici, deoarece ADN-ul telomeric nu codifică nicio proteină (nu conține gene), iar în toate organismele telomerii îndeplinesc funcții universale, care au fost discutate mai sus. Adevărat, așa cum se întâmplă adesea în natura vie, există excepții rare, dar importante de la această regulă generală. Cel mai cunoscut dintre acestea este ADN-ul telomeric al muștei fructelor Drosophila. Este reprezentat nu de repetări scurte, ci de retrotranspozoni - elemente genetice mobile (pentru mai multe informații despre elementele genetice mobile și rolul retrotranspozonilor în formarea telomerilor, vezi articolele lui V.M. Glaser „Recombinare genetică omologă” și „Recombinare genetică fără omologie: procese care conduc la rearanjamente în genom" și V.A. Gvozdev "ADN-ul mobil al eucariotelor părți 1-2" în "Soros Educational Journal" (1998. Nr. 7, 8).

O caracteristică foarte importantă a ADN-ului telomeric este lungimea acestuia. La om, variază de la 2 la 20 de mii de perechi de baze (kb), iar la unele specii de șoareci poate ajunge la sute de kb.

S-a observat că la multe specii, ADN-ul telomeric dublu catenar conține o „coadă” monocatenară la sfârșit. Această regiune monocatenar a ADN-ului telomeric este reprezentată de lanțul său bogat în G și se termină cu o grupare 3"-hidroxil liberă. Prin urmare, proteinele telomere sunt de obicei împărțite în două grupe: proteine ​​care sunt asociate cu ADN telomeric monocatenar și proteinele asociate cu ADN-ul telomeric dublu catenar Aceste proteine ​​sunt studiate foarte intens, dar știm încă puține despre ele. după cum vom vedea mai jos, lungimea telomerilor este un parametru extrem de important. Unele dintre proteinele asociate cu ADN-ul telomeric dublu catenar reglează activitatea anumitor gene, crescând sau suprimând expresia acestora. Proteina de legare este, fără îndoială, implicată în reglarea lungimii ADN-ului telomeric, chiar fiind parte a unui telomer, este implicată în activarea și reprimarea transcripției , dar și expresia genelor vitale situate în alte regiuni ale cromozomilor. În plus, proteinele importante pentru menținerea structurii generale a cromozomilor sunt localizate pe ADN-ul imediat adiacent ADN-ului telomeric (uneori numit ADN subtelomeric).

Telomerii și problema „subreplicării terminale a ADN-ului”

îmbătrânirea telomerazei cromozomului telomer

Se știe că ADN-polimerazele, atunci când sintetizează o catenă de ADN fiică, citesc catena părinte în direcția de la capătul său de 3" la capătul său de 5". În consecință, lanțul fiică este sintetizat în direcția 5" 3". Enzima nu poate cataliza sinteza unui lanț de ADN în direcția opusă (Fig. 2). În plus, ADN polimeraza începe sinteza numai cu un primer ARN special - un primer ARN scurt, complementar ADN-ului. După ce sinteza ADN-ului este completă, primerii ARN sunt îndepărtați, iar golurile dintr-una dintre catenele ADN fiice sunt umplute cu ADN polimerază. Cu toate acestea, la capătul de 3" al ADN-ului un astfel de gol nu poate fi umplut și, prin urmare, secțiunile terminale de 3" ale ADN-ului rămân monocatenar, iar secțiunile lor terminale de 5" rămân subreplicate. Prin urmare, este clar că fiecare rundă de Replicarea cromozomilor va duce la scurtarea lor. Este clar că, în primul rând, lungimea ADN-ului telomeric trebuie redusă.

A.M a fost primul care a atras atenția asupra problemei „subreplicării terminale a ADN-ului”. Olovnikov în 1971. El a emis ipoteza că pierderea secvențelor terminale de ADN din cauza subreplicării lor duce la îmbătrânirea celulelor. Cu alte cuvinte, s-a presupus că procesul de scurtare a telomerilor este mecanismul de ceas care determină potențialul de replicare al unei celule „muritoare”, iar când lungimea telomerilor devine periculos de scurtă, acest mecanism împiedică diviziunea celulară ulterioară. A.M. Olovnikov a sugerat, de asemenea, că în celulele care nu sunt îmbătrânite (și acestea includ, pe lângă celulele canceroase, celulele germinale, celulele stem și alte celule generative) ar trebui să existe un sistem enzimatic specializat care să controleze și să mențină lungimea ADN-ului telomeric.

Ipoteza A.M. Olovnikova a găsit o confirmare convingătoare în anii următori. În primul rând, s-a constatat că telomerii celulelor normale (adică sortite îmbătrânirii) sunt într-adevăr scurtați cu 50-60 de unități de nucleotide cu fiecare diviziune celulară. În al doilea rând, în 1984, E. Blackburn și E. Grider au izolat o enzimă care, folosind un mecanism diferit de mecanismul reacțiilor care stau la baza replicării ADN-ului, sintetizează ADN-ul telomeric. Această enzimă a fost numită telomerază.

Cum funcționează telomeraza?

Deci, scopul principal al telomerazei este de a sintetiza segmente de ADN care se repetă în tandem care alcătuiesc catena G a ADN-ului telomeric. Astfel, aparține clasei de ADN polimeraze și se dovedește că telomeraza este o ADN polimerază sau revers transcriptază dependentă de ARN. Enzimele din această clasă, care sintetizează ADN-ul pe șabloane de ARN, sunt foarte bine cunoscute biologilor moleculari. Ele sunt codificate și conținute în retrovirusuri (de exemplu, în virusul imunodeficienței umane, care provoacă SIDA) și servesc la sintetizarea copiilor ADN ale genomului lor, care într-un retrovirus este reprezentat de ARN. În genomul celular, transcriptazele inverse sunt codificate în retrotranspozoni.

ARN, folosit de telomeraza pentru a sintetiza ADN-ul telomeric ca matriță, face parte din această enzimă. Aceasta este unicitatea telomerazei: astăzi este singura transcriptază inversă cunoscută care conține ARN. ARN-urile telomerazei variază foarte mult în lungime și structură între diferite organisme. Telomeraza protozoară conține ARN cu o lungime de 150-200 de nucleotide (nt), ARN-ul telomerazei umane are o lungime de 450 nt, în timp ce telomeraza de drojdie conține un ARN anormal de lung (aproximativ 1300 nt). Ca orice alt ARN dintr-o celulă, ARN-ul telomerazei are o structură secundară și terțiară specifică. Structura secundară a ARN-ului telomerazei izolate a fost stabilită în mod fiabil numai pentru telomeraza protozoară. Structura spațială a ARN-ului telomerazei ca parte a complexului enzimatic este încă necunoscută.

Regiunea șablon este reprezentată o singură dată în ARN-ul telomerazei. Lungimea sa nu depășește lungimea celor două repetări în ADN-ul telomeric pe care le codifică și la care este, desigur, complementar.

Deoarece telomeraza sintetizează segmente de ADN care se repetă de multe ori folosind doar un singur segment al ARN-ului său, trebuie să aibă capacitatea de a muta periodic (după terminarea sintezei fiecărei repetări) (translocarea) regiunea șablon în regiunea de 3" capătul ADN-ului telomeric sintetizat O sursă de energie pentru aceasta Mișcarea se realizează aparent prin reacția de sinteză a lanțului ADN telomeric în sine, deoarece deoxinucleozidii trifosfați, substraturile acestei reacții, sunt substanțe cu energie ridicată.

iar în prima etapă, telomeraza găsește capătul de 3" al ADN-ului telomeric, cu care o parte din regiunea matriță a ARN-ului telomerazei formează un complex complementar. În acest caz, telomeraza folosește capătul de 3" al ADN-ului cromozomial ca primer. Urmează rândul activității ADN polimerazei dependente de ARN a telomerazei. Este furnizat de o subunitate specială a telomerazei, care în structura centrului său catalitic este în multe privințe similară cu transcriptazele inverse ale retrovirusurilor și retrotranspozonilor. Când sinteza repetă a ADN-ului se termină, are loc translocarea, adică mișcarea șablonului și a subunităților proteice ale enzimei către capătul nou sintetizat al ADN-ului telomeric, iar întregul ciclu se repetă din nou.

Familiarizarea chiar și cu o descriere foarte schematică a mecanismului reacției telomerazei duce la concluzia că două componente - transcriptaza inversă și ARN-ul telomerazei - nu pot fi utilizate pentru realizarea acesteia. Nu există nicio îndoială că trebuie să conțină o subunitate responsabilă cu căutarea și legarea capătului de 3" al cromozomului (și astfel efectuând un fel de funcție de ancorare); o subunitate responsabilă de translocare; subunități care leagă produsul de reacție (monocatenar) ADN-ul). Compoziția telomerazei conține de obicei și o subunitate proteică cu activitate nuclează, care aparent desprinde mai multe nucleotide una după alta de la capătul de 3" al ADN-ului telomeric până când la acest capăt există o secvență complementară secțiunii dorite a matriței. segment de ARN telomerazei. Aceste subunități de telomerază, care îndeplinesc diferite funcții în timpul sintezei catenei G a ADN-ului telomeric, sunt prezentate în Fig. 4, care arată structura ipotetică a telomerazei de drojdie. Trebuie subliniat încă o dată că compoziția proteică completă a enzimei nu este încă cunoscută în niciun caz. Prin urmare, în tabelul. Tabelul 1 prezintă caracteristicile numai subunităților proteice bine studiate ale mai multor telomeraze.

Distribuția largă a telomerazei printre eucariote sugerează că mecanismul de sinteză a ADN-ului telomeric pe care îl observăm în organismele moderne a apărut cu mult timp în urmă. Mai mult, o analiză comparativă genetică evolutivă a secvențelor de nucleotide ale genelor pentru subunitățile catalitice ale telomerazei și ale altor transcriptaze inverse arată că acest mecanism ar fi putut exista chiar înainte de apariția primelor celule eucariote.

Catena C a ADN-ului telomeric este sintetizata folosind ADN polimeraza conventionala. Prin urmare, regiunea 3"-terminală a catenei G, pe care, aparent, a fost localizat inițial primerul ARN, rămâne în cele din urmă într-o stare monocatenară (adică, în principiu, este gata pentru ca telomeraza să crească o nouă repeta pe el).

Telomeraza, cancer și îmbătrânire

Să luăm în considerare datele privind lungimea ADN-ului telomeric și a activității telomerazei în diferite celule umane, prezentate în tabel. 2.

Activitate mare a telomerazei este observată în celulele germinale umane de-a lungul vieții sale. În consecință, telomerii lor constau din cel mai mare număr de repetări ADN și conțin toate proteinele necesare pentru proliferarea celulară normală. O situație similară se observă pentru celulele stem. Să ne amintim că celulele stem se divid la infinit. Cu toate acestea, o celulă stem are întotdeauna posibilitatea de a da naștere la două celule fiice, dintre care una va rămâne celulă stem („nemuritoare”), iar cealaltă va intra în procesul de diferențiere. Datorită acestui fapt, celulele stem servesc ca o sursă constantă pentru o varietate de celule din organism. De exemplu, celulele stem din măduva osoasă dau naștere hematopoiezei, procesul de formare a celulelor sanguine, iar diferite celule ale pielii provin din celulele bazale ale epidermei. De îndată ce descendenții celulelor germinale sau ai celulelor stem încep să se diferențieze, activitatea telomerazei scade și telomerii lor încep să se scurteze. În celulele a căror diferențiere este completă, activitatea telomerazei scade la zero și, așa cum am observat deja, cu fiecare diviziune celulară se apropie inevitabil de starea de senescență (oprirea divizării). În urma acesteia, apare o criză și majoritatea celulelor mor. Această imagine este caracteristică pentru marea majoritate a culturilor de celule eucariote cunoscute. Cu toate acestea, există excepții rare, dar importante: activitatea telomerazei se găsește în astfel de celule „muritoare” precum macrofage și leucocite.

S-a descoperit recent că celulele somatice normale nu au activitate telomerazei deoarece expresia genei pentru subunitatea sa catalitică (reverse transcriptaza) este complet suprimată în ele. Alte componente ale telomerazei, inclusiv ARN-ul telomerazei, se formează în aceste celule, deși în cantități mai mici decât în ​​progenitorii lor „nemuritori”, dar în mod constant (sau, după cum se spune, constitutiv). Descoperirea acestui fapt important de către J. Shea, W. Wright și colaboratorii lor a devenit baza acelei lucrări senzaționale de depășire a „limitei Hayflick”. Într-adevăr, totul în rest era o chestiune de tehnică (deși una foarte dificilă).

Genele de transcriptază inversă a telomerazei au fost introduse în celulele somatice normale folosind vectori speciali construiți din ADN viral. Nivelul expresiei genelor într-o celulă eucariotă depinde de mulți factori, inclusiv proteine ​​- factori de transcripție care se leagă de secțiuni specializate de ADN situate în cromozomul adiacent acestei gene. Genomul virusurilor care trebuie să se înmulțească rapid în celula gazdă conțin secțiuni de ADN care pot îmbunătăți foarte mult expresia unei anumite gene. Cercetătorii s-au asigurat că în desenele lor gena transcriptază inversă a telomerazei umane era înconjurată exact de astfel de secțiuni de ADN viral. Rezultatele experimentelor lor pot fi rezumate pe scurt: celulele în care telomeraza a menținut lungimea telomerilor la un nivel caracteristic celulelor tinere au continuat să se dividă chiar și atunci când celulele de control (fără telomerază) au devenit decrepite și au murit.

În această lucrare și în lucrări similare, absența celulelor canceroase în cultura celulară este monitorizată în mod deosebit cu atenție. Se știe că celulele majorității tumorilor canceroase studiate până în prezent sunt caracterizate de o activitate destul de mare a telomerazei, care menține lungimea telomerilor la un nivel constant. Acest nivel este considerabil mai mic decât, de exemplu, cel al celulelor embrionare, dar este suficient pentru a asigura diviziunea nelimitată a celulelor canceroase în cultură. Există o ipoteză, care are mulți susținători, care sugerează că pierderea activității telomerazei în celulele somatice ale organismelor moderne este o proprietate dobândită în procesul de evoluție care le protejează de degenerarea malignă.

Lungimea relativ scurtă a telomerilor a majorității celulelor canceroase sugerează că acestea provin din celule normale care au atins o stare pre-criză. După cum am observat deja, această afecțiune se caracterizează prin dereglarea multor reacții biochimice. În astfel de celule apar numeroase rearanjamente cromozomiale, care duc și la transformare malignă (pentru mai multe detalii despre originea tumorilor maligne, vezi articolul lui G.I. Abelev „Ce este o tumoare”: Soros Educational Journal. 1997. Nr. 10). Majoritatea acestor celule mor, dar în unele dintre ele, ca urmare a mutațiilor aleatoare, poate fi activată expresia constantă a genelor telomerazei, ceea ce va menține lungimea telomerilor la un nivel necesar și suficient pentru funcționarea lor.

De ceva timp, a fost surprinzător faptul că aproximativ o cincime dintre tumorile și celulele canceroase analizate nu conțineau deloc telomerază activă. S-a dovedit, totuși, că lungimea telomerilor din ei este menținută la nivelul corespunzător. Astfel, în aceste celule există un mecanism diferit (nu telomeraza, ci mai degrabă recombinare) pentru formarea ADN-ului telomeric (vezi articolul lui V.M. Glaser „Recombinarea genetică homologă”: Soros Educational Journal. 1998. Nr. 7). Cu alte cuvinte, astfel de celule se află în aceeași serie de excepții de la regulă ca și Drosophila.

Concluzie

Ce concluzii practice rezultă din ceea ce s-a învățat până acum despre legătura dintre activitatea telomerazei, creșterea cancerului și îmbătrânirea celulelor. S-ar părea că se află la suprafață: dacă nu vrei să îmbătrânești, activează telomeraza; Dacă doriți să ucideți o tumoare canceroasă, ucideți mai întâi telomeraza din ea.

Lejeritatea primei concluzii (și anume, a fost preluată de mass-media) este evidentă: există o distanță uriașă între o cultură celulară și un țesut celular, și cu atât mai mult un organism. Nu a sosit încă momentul să discutăm serios problema obținerii de organe umane transgenice pentru transplant la bolnavi (deși teoretic acest lucru este, desigur, posibil). Și, cel mai important, procesul de îmbătrânire nu numai al organismului, ci și al celulei este un set extrem de complex de modificări în multe reacții biochimice și cu greu poate fi inversat acționând doar asupra uneia dintre ele. În același timp, există planuri foarte reale de a activa telomeraza în celulele pielii care sunt transplantate la pacienții cu arsuri severe și, prin urmare, de a activa creșterea acestora. Sau încercați să „întineriți” celulele retiniene în același mod, luându-le de la un pacient care suferă de tulburări retiniene (o boală comună la persoanele în vârstă care duce la orbire) și apoi returnându-le înapoi.

În ceea ce privește dezvoltarea metodelor de suprimare selectivă a activității telomerazei în tumorile canceroase, aceasta este acum o direcție importantă în căutarea unor noi mijloace de combatere a bolilor maligne. Până acum, cea mai mare parte a lucrărilor este legată de testarea inhibitorilor transcriptazei inverse (subunități catalitice ale telomerazei). Experiența luptei împotriva SIDA, în care încearcă să rezolve o problemă similară, sugerează că există anumite speranțe de a găsi un astfel de remediu. Principala dificultate este că subunitatea catalitică a telomerazei este una dintre polimerazele ADN, iar inhibitorul dorit trebuie să vizeze în mod specific activitatea de sinteză a ADN-ului telomerazei. În caz contrar, va fi toxic pentru celulele normale.

Studiile recente care descriu suprimarea selectivă a ARN-ului telomerazei, care provoacă moartea celulelor canceroase în cultură, par mai promițătoare. În celulele normale, așa cum am observat mai sus, ARN-ul telomerazei este sintetizat, dar aceste celule nu au activitate de telomerază și, cel mai probabil, nu au nevoie de ARN-ul telomerazei.

Studiul structurii fine a telomerilor și a mecanismului de acțiune al telomerazei este încă în stadiile incipiente. Cu toate acestea, ele atrag un mare interes din partea cercetătorilor care lucrează în diverse domenii ale biologiei și medicinei, iar noi descoperiri interesante pot fi așteptate în viitorul apropiat.

Literatură

1. Alberts B., Bray B., Lewis J. şi colab. Molecular biology of cells. M.: Mir, 1994. T. 1-3.

2. Telomer, telomeraza, cancer și îmbătrânire // Biochimie. 1997. T. 62, nr. 11.

Postat pe Allbest.ru

Documente similare

Structura telomerilor - secțiunile terminale ale cromozomilor, caracterizate prin lipsa capacității de a se conecta cu alți cromozomi sau cu fragmentele acestora și care îndeplinesc o funcție de protecție. Ipoteza subreplicării terminale a ADN-ului de către A. Olovnikov. Mecanismul de acțiune al telomerazei.

prezentare, adaugat 11.04.2014


Studierea structurii telomerilor; funcția lor principală: participarea la fixarea cromozomilor la matricea nucleară. Descrierea principiului marginotomiei în sinteza șablonului de polinucleotide. Subreplicarea terminală a ADN-ului. Analiza activității telomerazei celulelor somatice și canceroase.

prezentare, adaugat 14.05.2015


Compoziția chimică și nivelurile de organizare a cromatinei. Variante de histonă și efectele lor asupra cromatinei. Concept și exemple de cariotipuri. Evoluția cromozomilor mamiferelor. Regiunile telomerice ale cromozomilor și schema de funcționare a telomerazei. Harta cromozomului Y și cromozomului X uman.

test, adaugat 14.02.2016


Relația dintre activitatea telomerazei, creșterea cancerului și îmbătrânirea celulelor. Problema obținerii de organe umane transgenice pentru transplant la persoane bolnave. Lucrați la suprimarea selectivă a ARN-ului telomerazei, care provoacă moartea celulelor canceroase în cultură.

prelegere, adăugată 21.07.2009


Conceptul și caracteristicile funcționale ale telomerilor ca regiuni ale unui cromozom localizate la capătul acestuia. Istoria descoperirii și cercetării lor, realizări moderne în acest domeniu. Activitatea telomerazei și identificarea principalilor factori care o influențează.

prezentare, adaugat 25.03.2016


Importanța telomerazei ca șablon pentru transcrierea inversă în timpul alungirii telomerilor. Participarea mecanismului telomeric la îmbătrânirea organismelor pluricelulare. Descoperirea limitei (limitei) Hayflick în 1961 ca limită a numărului de diviziuni ale celulelor somatice.

prezentare, adaugat 16.10.2013


Îmbătrânirea prin reticulare. Disfuncția funcției de reglare a creierului. Îmbătrânirea autoimună. Concepte științifice și filozofice care explică semnificația morții. Reconectarea cu viața și cu inteligența naturii din jurul nostru.

rezumat, adăugat la 05.02.2003


Etapele dezvoltării geneticii, legătura sa cu alte științe. Contribuția oamenilor de știință autohtoni la dezvoltarea sa. Structura nucleului și a cromozomilor. Proprietățile cromozomilor și conceptul de cariotip. Caracteristicile cariotipurilor diferitelor tipuri de animale agricole. Mitoza, semnificația sa biologică.

cheat sheet, adăugată 05/08/2009


Informații despre structura proteinelor. Principiul matricei. Rolul genetic al acizilor nucleici. Dogma centrală a biologiei moleculare. Replicare, reparare și semi-conservatorism. Subreplicarea capetelor moleculelor liniare, telomeraza. Tehnologia de amplificare a ADN-ului.

prezentare, adaugat 14.04.2014


Conceptul și funcțiile în corpul unui cromozom ca un complex de ADN cu proteine ​​(histone și non-histone). Istoria dezvoltării și conținutului teoriei cromozomiale a eredității. Tipuri de cromozomi dintr-o celulă în funcție de faza ciclului celular, niveluri de organizare.